科普|芦比替定：治疗小细胞肺癌-芦比替定应该怎么正确用药？

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科普|芦比替定：治疗小细胞肺癌-芦比替定应该怎么正确用药？

芦比替定（Lurbinectedin），商品名为Zepzelca（赞必佳），是一种用于治疗转移性小细胞肺癌（SCLC）成人患者的药物。这种药物在铂类化疗时/后，用于那些出现疾病进展的患者。芦比替定是由Jazz Pharmaceuticals和PharmaMar公司共同研发的，其化学结构复杂，是一种海鞘素的衍生物，也是RNA聚合酶II的抑制剂。2020年6月基于一项II期篮子试验（PM1183-B-005-14试验）中SCLC队列的结果在FDA通过加速审批程序获批上市，用于接受含铂化疗治疗当中或之后疾病进展的转移性SCLC成年患者

作用机制

芦比替定是一种新型烷基化抗肿瘤化合物，作用机制主要包括选择性抑制肿瘤基因转录活性和调控肿瘤微环境，引起细胞周期紊乱，导致细胞死亡。

形象地来说，癌细胞就像是一台高速运转的复印机，不断地复制自己的DNA来进行分裂和生长。拓扑异构酶I在这个过程中扮演着关键的角色，相当于这台复印机中的一个重要齿轮。芦比替定就像是一根小棍子，当它插进这个重要齿轮时，复印机就无法正常运转，导致复印过程被迫中止。这样一来，癌细胞就无法继续生长和扩散。

芦比替定通过这种机制，有效地抑制了癌细胞的生长和扩散，使其成为治疗小细胞肺癌一种很有前景的药物。

药物说明

推荐剂量：芦比替定的推荐剂量为3.2mg/m²，每21天静脉滴注60分钟，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

开始治疗的条件：只有当中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500个细胞/mm³，血小板计数≥100,000个/mm³时，才开始使用芦比替定进行治疗

注射用Lurbinectedin 4 mg为无菌、无防腐剂、白色至类白色冻干粉末，装于30 mL西林瓶中，2-8℃冷藏储存

药物配置方法

1、使用前，将8 ml灭菌注射用水注入西林瓶中对冻干粉末（4mg/瓶）进行复溶，得到含有0.5 mg/ml Lurbinectedin的溶液，振荡西林瓶直至完全溶解。复溶后的溶液为澄清，无色或微黄色的溶液，基本不含可见颗粒。

2、通过以下公式计算配制输注溶液时所需复溶溶液的体积（首次推荐3.2 mg/m2）：

3、静脉输注时，从西林瓶中吸取计算好的适量复溶溶液，使用5%葡萄糖溶液或者0.9%氯化钠溶液进一步稀释（外周静脉输注时稀释至不少于250ml，中心静脉输注时稀释至不少于100ml） ，输注时间为至少60分钟

4、若试验药物采用0.9%氯化钠稀释用于静脉输注时，应避免使用尼龙材质过滤器

5、给药前应检查药物的颗粒物质和变色情况，如果观察到颗粒物，不要给药

6、如果在复溶或稀释后未立即使用，那么芦比替定溶液在复溶后可以在2℃-8 ℃冷藏条件储存最长24小时，包括输注时间

药物处理方法

使用前：输注前可以使用以下药物以预防性止吐：皮质类固醇（静脉注射地塞米松8 mg或等效剂量） 和5-羟色胺拮抗剂（静脉注射昂丹司琼 8 mg或等效剂量），本药止吐的预处理不能使用匹坦类NK-1抑制剂，因为可能加重骨髓毒性！

使用时：Lurbinectedin是一种抗肿瘤药物，如同其他潜在毒性化合物，应谨慎处理。应遵循抗癌药物的正确处理和处置方法。在复溶时可选择独立或非独立的化疗配药室由护士进行配液操作。意外接触皮肤、眼睛或粘膜时应立即用大量水冲洗；妊娠人员不应进行涉及此药物的操作；

注意：所有未使用的药品或废弃物料应按照当地高危物料相关要求进行处理

芦比替定的联合慎用药物

强和中度CYP3A抑制剂；强和中度CYP3A诱导剂；在治疗期间避免饮用西柚（葡萄柚）饮品或包含柚汁成分的食品

常见不良反应

骨髓抑制：中位发病时间10天，中位持续时间7天。芦比替定仅适用于基线中性粒细胞计数至少为1500个细胞/mm3和血小板计数至少为100,000个细胞/mm3的患者。每次给药前监测血球计数。中性粒细胞计数小于500个细胞/mm3或低于正常值的下限，建议使用G-CSF预处理。基于严重程度暂停，减少剂量或永久停用。

肝毒性：转氨酶≥3级升高的中位发病时间为8天（范围：3 ~ 49），中位持续时间为7天。在开始使用芦比替定之前，治疗期间或根据临床需求定期肝功能检查。根据严重程度暂停，减少剂量，或永久中止芦比替定。

发生率<10％的临床相关不良反应包括味觉错乱，发热性中性粒细胞减少症和肺部炎症等

不良反应的处理措施

血液学毒性及相关衍生毒性：

1、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少（FN）、中性粒细胞减少合并感染：

中性粒细胞减少是芦比替定的常见血液学毒性，严重者有粒细胞缺乏、FN及并发感染的风险，是化疗延迟或减量的主要原因。

患者基线体能及免疫功能状态、基线中性粒细胞数目可影响毒性发生率。说明书建议开始使用芦比替定治疗时，绝对中性粒细胞计数（ANC）至少为1.5 X 109/L。

由于严重粒细胞毒性发生率高，建议化疗后预防性给予长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白细胞治疗以降低严重粒细胞减少的发生率，注意预防感染，可根据可及性考虑联合曲拉西利控制严重骨髓毒性的发生。

2、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少（FN）、中性粒细胞减少合并感染：

应做好给药后定时血象监测流程，观察到中性粒细胞开始下降时及时给予 G-CSF治疗，如果观察到 3/4 级毒性，应进行更密集的血象监测。出现FN及并发感染时应及时给予抗感染治疗及其它适当的合并用药。

中性粒细胞抑制毒性一般具有可逆性，极少数患者因毒性未恢复导致下一周期用药延迟。

出现4级中性粒细胞减少或任何等级的发热性中性粒细胞减少者，应暂停芦比替定用药直至中性粒细胞抑制毒性恢复至≤1级。

对于预防性G-CSF仍出现4级中性粒细胞抑制毒性者，再次用药时应调整至较低剂量应用，减量幅度为首次减量至2.6 mg/m2, 第二次减量至2 mg/m2。

3、其它血液学毒性（贫血、血小板减少症等）：

严重贫血与血小板减少症也是导致用药延迟、减量、毒性不耐受继续治疗的重要原因之一。

受试者基线体能状态、基线血细胞（血红蛋白、血小板）数目等因素影响其发生风险。说明书建议开始使用芦比替定治疗时，血小板计数至少为100 x109/L。

应做好给药后定时血象监测流程，应根据监测指标下降程度及时给予相应的升红细胞、升血小板药物合并用药，如促红细胞生成素（EPO）、白介素-11（IL-11）、血小板生成素（TPO）等等，监测指标严重下降者应考虑成份输血治疗。可按照化疗毒性的相关指南或共识给予相应的处置。

对于 4 级血小板减少或 3 级血小板减少伴出血者，应暂停芦比替定用药直至血小板计数恢复正常，再次用药时应调整至较低剂量应用。减量幅度为首次减量至2.6 mg/m2, 第二次减量至2 mg/m2。

肝功能异常/肝毒性/谷丙转氨酶升高不良反应：

因芦比替定主要在肝脏经CYP3A4细胞色素P450酶代谢，ALT升高、AST升高、GGT升高等肝功能检测指标异常是芦比替定较为常见的肝脏毒性，通常为单纯实验室指标升高，经治疗可逆性较好。

建议尽量选择肝功能指标基本正常或接近正常的患者用药。用药前和用药期间应根据临床需求定期监测生化指标，初始可每周监测一次肝功能，每周期治疗前应再次评估，便于及时发现最早出现的肝功能异常情况。

可于用药时预防性保肝药物处理，出现肝功能指标异常时及时给予改善肝功能的相关合并用药，必要时可请肝病专科会诊协助诊治。应根据肝功能异常的严重程度暂停、减量或永久终止用药。

如果出现 2 级肝毒性不良事件，建议暂停给药，直至严重程度恢复至≤1级，继续用药剂量可不作调整。

如果出现≥3 级肝毒性不良事件，暂停给药直至严重程度恢复至≤1级，继续用药时建议调整至较低剂量。

减量幅度为首次减量至2.6 mg/m2, 第二次减量至2 mg/m2。

胃肠系统不良反应：

包括恶心、呕吐、食欲下降等，是芦比替定常见的消化系统毒性。

主要的预防措施是按照高度致吐风险药物的相关 NCCN 或 CSCO 指南推荐的预防呕吐措施进行合并用药。

由于有研究发现芦比替定与神经激肽-1（NK-1）受体抑制剂（匹坦类止吐药）可能存在显著的相互作用，导致芦比替定清除率下降、因暴露量增加而使相关毒性增加，建议尽量避免应用NK-1受体抑制剂止吐治疗。

建议的止吐预处理策略为5-HT3 拮抗剂联合类固醇（地塞米松或等效药物）静脉注射。如果有临床需要，在药物输注后，可延长 5-HT3 拮抗剂和/或类固醇口服给药。

可给予其它止吐药物（如胃复安）、改善食欲治疗（如甲地孕酮）等合并用药，可给予促肠道动力剂和通便药物合并用药治疗，以最大程度减轻消化道反应。

过敏反应： 

迄今的国内外研究尚无严重过敏事件的报道。如果临床用药期间出现显著的超敏反应（例如其它药物过敏反应常见的低血压、面部和上呼吸道水肿、支气管哮喘、呼吸困难、咽喉紧张等），建议可采取预防和治疗过敏反应的措施，包括但不限于：停用药物；联合使用包括糖皮质激素、抗组胺类药物、肾上腺素、支气管扩张剂或输液等支持疗法；吸氧、辅助或控制通气；心血管对症支持治疗；同时进行严密生命体征监护。

如出现一般的过敏反应，包括瘙痒、皮疹，应进行观察，同时评估是否需要采用全身或局部抗过敏治疗措施，必要时请相关科室会诊。

其它需要处理的常见不良事件，可参考相关国内外指南的处理常规建议进行处理

特殊人群用药

儿童：尚未确定芦比替定在儿童患者中的安全性和有效性。不建议用于18岁以下的患者。

老年人：临床研究中105例给予芦比替定的SCLC患者中，35%年龄在65岁及以上，9%年龄在75岁及以上。在年龄小于65岁以及大于65岁的患者之间未观察到总体疗效差异。但是≥65岁的患者严重不良反应的发生率高于<65岁的患者（分别为49％和26％）。主要与骨髓抑制有关。建议对于65岁以上的患者应谨慎使用，治疗期间注意不良事件监测。

肝功能损害：尚无在中度或重度肝功能损害患者（总胆红素>1.5×ULN，不考虑AST情况）中进行芦比替定研究的数据。轻度肝功能损害患者（总胆红素≤ULN且AST>ULN，或总胆红素1.0-1.5×ULN，不考虑AST情况）不需进行剂量调整。

妊娠：根据动物数据及其作用机制，芦比替定给孕妇服用会对胎儿造成伤害。没有可用的数据来说明孕妇使用芦比替定的风险。在器官形成期间，给妊娠大鼠静脉注射单剂量的芦比替定（约为临床剂量3.2 mg/m2的0.2倍）可引起胚胎致死。建议妊娠期妇女和具有生育能力的女性注意该药对胎儿的潜在风险。

哺乳期：尚无反映芦比替定在人乳汁中分泌，以及对哺乳婴儿和泌乳产生影响的数据。由于芦比替定可使哺乳婴儿发生潜在的严重不良反应，建议女性在芦比替定治疗期间和末剂后2周内不要母乳喂养。

具有生育能力的女性和男性：建议具有生育能力的女性患者在使用芦比替定期间及用药后6个月内采取有效避孕措施。建议具有生育能力女性伴侣的男性患者在使用芦比替定期间及用药后4个月内采取有效避孕措施。