FDA批准了zenocutuzumab-zbco用于NRG1基因融合非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌

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FDA批准了zenocutuzumab-zbco用于NRG1基因融合非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌

FDA加速批准zenocutuzumab-zbco（Bizengri）成为首个用于治疗携带NRG1基因融合的非小细胞肺癌（NSCLC）或胰腺导管腺癌（PDAC）患者的全身性治疗药物。

适应症：

• 晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，携带神经调节蛋白 1 ( NRG1 ) 基因融合，且在先前全身治疗期间或之后出现疾病进展。

• 晚期、不可切除或转移性胰腺腺癌，含有NRG1基因融合，且在先前全身治疗期间或之后病情出现进展。

这是FDA首次批准针对患有NRG1基因融合的NSCLC 或胰腺腺癌患者的全身治疗。

2024年5月，zenocutuzumab的生物制品许可申请获优先审评，2023 年7月获突破性治疗指定。批准依据为评估其安全性和抗肿瘤活性的 1/2 期eNRGy试验。主要疗效指标包括基于RECIST v1.1的确认总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。NSCLC患者的ORR为33%（95% 可信区间，22%-46%），中位DOR为7.4个月（95% 可信区间，4.0 - 16.6）；PDAC患者的ORR为40%（95% 可信区间，23%-59%），DOR 为3.7个月至16.6个月。

用法用量-推荐剂量：

zenocutuzumab-zbco 的推荐剂量为 750 毫克，每 2 周静脉输注一次，直至病情进展或出现不可接受的毒性。

安全性方面，常见不良事件（≥10%）有腹泻、肌肉骨骼疼痛等；常见 3 级或 4 级实验室异常（≥10%）包含 γ- 谷氨酰转移酶升高、血红蛋白降低等。eNRGy 试验数据曾在 2021、2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会及 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会报告。ASCO 报告显示，中位随访 6.3 个月时，79 例先前治疗的晚期 NRG1 + 癌症患者 ORR 为 34%（95% 可信区间，24%-46%），中位反应时间（TTR）为 1.8 个月，中位 DOR 为 9.1 个月（95% 可信区间，7.4 - 未达到）。ESMO 报告指出，zenocutuzumab 在 NRG1+NSCLC 患者中 ORR 为 37.2%（95% 可信区间，26.5%-48.9%），临床受益率（CBR）为 61.5%（95% 可信区间，49.8%-72.3%）。

1/2 期 eNRGy 试验是开放标签、多中心、剂量递增研究，对象为携带 NRG1 融合的实体瘤患者。主要终点为 ORR 和 DOR，次要终点有 CBR、TTR 等。符合条件的患者需至少有 1 个可测量病变，ECOG 体能状态 0 至 2，预计生存期至少 12 周，先前治疗毒性已解决且实验室水平充足。怀孕或哺乳期、HIV 或肝炎感染、脑转移或有其他恶性肿瘤患者排除在外，推荐 2 期剂量为 750mg，每 2 周给 NSCLC 和 PDAC 患者给药。

Bizengri是一种双特异性抗体，能结合表达在细胞（包括肿瘤细胞）表面的HER2和HER3的细胞外结构域，抑制HER2与HER3形成二聚体并阻止NRG1与HER3的结合。它通过减少细胞增殖及PI3K-AKT-mTOR信号通路传导发挥作用。此外，Bizengri能介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）。在小鼠模型中，它显示了针对NRG1+肺癌和胰腺癌的抗肿瘤活性。美国FDA曾授予Bizengri突破性疗法认定，用于治疗NRG1+胰腺癌和NSCLC患者。