黑色素瘤/结直肠癌用药！康奈非尼说明书：作用功效、如何用药、副作用及对策、优势

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黑色素瘤/结直肠癌用药！康奈非尼说明书：作用功效、如何用药、副作用及对策、优势

康奈非尼(Encorafenib)，又称BRAFTOVI、恩考芬尼、恩可非尼、康奈芬尼。是由法国Pierre Fabre公司研发生产的一种口服小分子BRAF激酶抑制剂。用于治疗BRAF-V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF-V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)的患者。2018年6月获得了美国食品药品管理局（FDA）的上市批准。目前，该药尚未在国内上市，也未纳入医保。

康奈非尼 (encorafenib)

康奈非尼(Encorafenib)适应症

1、BRAF V600E 或 V600K 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

康奈非尼(Encorafenib)与 比美替尼（Binimetinib）联用，用于治疗具有 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

2、BRAF V600E 突变阳性转移性结直肠癌（CRC）

康奈非尼(Encorafenib)与西妥昔单抗联合，用于治疗有 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌（CRC）成年患者。

3、BRAF V600E 突变阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

康奈非尼(Encorafenib)与比美替尼（Binimetinib）联用，用于治疗有 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者。

4、使用限制

康奈非尼(Encorafenib)不适用于治疗有野生型 BRAF 黑色素瘤、野生型 BRAF CRC或野生型 BRAF NSCLC患者。

康奈非尼(Encorafenib)用法用量

1、推荐剂量

黑色素瘤

在开始康奈非尼(Encorafenib)之前确认肿瘤标本中是否存在 BRAF V600E 或 V600K 突变。

推荐剂量为每日一次口服 450 mg，与 binimetinib 联用。

结直肠癌

在开始康奈非尼(Encorafenib)之前确认肿瘤标本中是否存在 BRAF V600E 突变。

推荐剂量为每日一次口服 300 mg，与西妥昔单抗联合使用。

非小细胞肺癌

在开始康奈非尼(Encorafenib)之前确认肿瘤或血浆样本中是否存在 BRAF V600E 突变。

推荐剂量为每日一次口服 450 mg，与 binimetinib 联用。

2、用药管理

康奈非尼(Encorafenib)与食物一起或单独服用均可。不要在下次服用 BRAFTOVI 后 12 小时内补服康奈非尼(Encorafenib)。

如果康奈非尼(Encorafenib)给药后发生呕吐，请勿服用额外剂量，但继续服用下一个预定剂量。

3、不良反应的剂量调整

BRAF V600E 或 V600K 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤或 BRAF V600E 突变阳性转移性 NSCLC。

如果binimetinib被扣留，将康奈非尼(Encorafenib)减少至最大剂量300 mg（四颗75 mg胶囊）每天一次，直到恢复binimetinib为止。

针对不良反应（黑色素瘤或非小细胞肺癌）建议减少康奈非尼(Encorafenib)剂量：

BRAF V600E 突变阳性转移性结直肠癌 (CRC)

如果西妥昔单抗停用，则停用康奈非尼(Encorafenib)。

4、与强或中度 CYP3A4 抑制剂共同给药的剂量调整

避免康奈非尼(Encorafenib)与强或中度 CYP3A4 抑制剂共同给药。如果共同给药是不可避免的，根据表4中的建议减少康奈非尼(Encorafenib)剂量。停药3至5个消除半衰期后，恢复开始使用CYP3A4抑制剂之前服用的康奈非尼(Encorafenib)剂量。

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康奈非尼(Encorafenib)不良反应

黑色素瘤

康奈非尼(Encorafenib)与 binimetinib 联合使用时最常见的不良反应（≥25%）是疲劳、恶心、呕吐、腹痛和关节痛。

CRC

康奈非尼(Encorafenib)与西妥昔单抗联合使用时最常见的不良反应（≥25%）是疲劳、恶心、腹泻、痤疮样皮炎、腹痛、食欲下降、关节痛和皮疹。

NSCLC

康奈非尼(Encorafenib)与binimetinib联合使用时最常见的不良反应（≥25%）是疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹痛、视力障碍、便秘、呼吸困难、皮疹和咳嗽。

康奈非尼(Encorafenib)禁忌症

尚不明确

康奈非尼(Encorafenib)注意事项

在使用康奈非尼(Encorafenib)时，以下是一些重要的注意事项：

新的原发性恶性肿瘤，皮肤和非皮肤：可能发生。在治疗前、治疗期间和治疗停止后监测恶性肿瘤并进行皮肤病学评估。

1、BRAF 野生型肿瘤中的肿瘤促进作用

BRAF 抑制剂可增加细胞增殖。

2、心肌病

在开始康奈非尼(Encorafenib)和 binimetinib 治疗前以及治疗 1 个月后评估左心室射血分数 (LVEF)，此后每 2 至 3 个月评估一次。康奈非尼(Encorafenib)与 binimetinib 联合用药在 LVEF 低于 50% 的患者中的安全性尚未确定。

3、肝毒性

在使用康奈非尼(Encorafenib)和 binimetinib 治疗之前和治疗期间以及临床指示时监测肝功能测试。

4、出血

接受康奈非尼(Encorafenib)和 binimetinib 治疗的患者可能会发生严重出血事件。

5、葡萄膜炎

定期进行眼科评估并检查是否有任何视力障碍。

6、QT 延长

治疗前和治疗期间监测电解质。纠正电解质异常并控制 QT 延长的心脏危险因素。当 QTc 为 500 毫秒或更长时，暂停康奈非尼(Encorafenib)。

7、胚胎-胎儿毒性

可造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性对胎儿存在潜在风险，并使用有效的非激素避孕方法。

8、与 BRAFTOVI 作为单一药物相关的风险

如果暂时中断或永久停用binimetinib，请按照建议减少康奈非尼(Encorafenib)剂量。

9、与联合治疗相关的风险

康奈非尼(Encorafenib)适合作为与 binimetinib 或西妥昔单抗联合治疗方案的一部分。

康奈非尼特殊人群用药

1、怀孕、哺乳期

根据其作用机制，当给予孕妇时康奈非尼(Encorafenib)可致胎儿伤害。尚无关于妊娠期间使用康奈非尼(Encorafenib)的可用临床数据。告知孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。没有关于人乳中存在恩科拉非尼或其代谢物或恩科拉非尼对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据。由于康奈非尼(Encorafenib)母乳喂养的儿童可能会出现严重不良反应，建议女性在康奈非尼(Encorafenib)治疗期间以及最后一次给药后 2 周内不要母乳喂养。

2、生殖潜力

当给予孕妇时康奈非尼(Encorafenib)可能会造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在用 康奈非尼(Encorafenib)治疗期间和最后一次给药后 2 周内使用有效的避孕措施。劝告患者使用非激素避孕方法，因为康奈非尼(Encorafenib)有可能使激素避孕药无效。使用康奈非尼(Encorafenib)可能影响雄性的生育力。

3、儿童使用

康奈非尼(Encorafenib)在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

4、老年人使用

与年轻患者相比，老年患者中康奈非尼(Encorafenib)加 binimetinib 或康奈非尼(Encorafenib)加西妥昔单抗的安全性或有效性没有总体差异。

5、肝损伤

有轻度肝受损(Child-Pugh A级)患者不建议调整康奈非尼(Encorafenib)剂量。中度（Child-Pugh B 级）或重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害患者的推荐剂量尚未确定。

6、肾损伤

有轻度至中度肾受损(CLcr 30至<90 mL/min)患者不建议调整康奈非尼(Encorafenib)剂量。尚未确定严重肾功能不全患者（CLcr <30 mL/min）的推荐剂量。

康奈非尼药物相互作用

1、强或中度 CYP3A4 抑制剂

避免共同给药。如果不可避免，减少康奈非尼(Encorafenib)剂量。

2、强 CYP3A4 诱导剂

避免共同给药。

3、敏感 CYP3A4 底物

避免与 CYP3A4 底物（包括激素避孕药）共同给药，因为血浆浓度降低可能导致底物功效降低。

4、转运蛋白

与康奈非尼(Encorafenib)联合使用时，可能需要减少作为 OATP1B1、OATP1B3 或 BCRP 底物的药物的剂量。 

康奈非尼(Encorafenib)药物过量

由于encorafenib 86% 与血浆蛋白结合，因此血液透析对于治疗康奈非尼(Encorafenib)过量可能无效。

康奈非尼(Encorafenib)药代动力学

在健康受试者和实体瘤患者中研究了encorafenib的药代动力学，包括携带BRAF V600E或V600K突变的晚期不可切除或转移性皮肤黑色素瘤、BRAF V600E突变阳性转移性CRC。单次给药后，恩科拉非尼的全身暴露在50 mg至700 mg的剂量范围内与剂量成比例（最大推荐剂量450 mg的0.1至1.6倍）。每日一次给药后，在 50 mg 至 800 mg 剂量范围内（最大推荐剂量 450 mg 的 0.1 至 1.8 倍），encorafenib 的全身暴露量小于剂量比例。15 天内达到稳定状态，与第 1 天相比，暴露量降低了 50%；AUC 的受试者间变异性 (CV%) 范围为 12% 至 69%。

吸收

encorafenib 的中位 T max为 2 小时。至少86%的剂量被吸收。

食物的影响

单剂量 BRAFTOVI 100 mg（最大推荐剂量 450 mg 的 0.2 倍）与高脂肪、高热量膳食（约 150 卡路里来自蛋白质、350 卡路里来自碳水化合物和 500 卡路里来自脂肪）给药后) 恩科拉非尼的平均最大浓度 (C max ) 降低了 36%，并且对 AUC 没有影响。

分配

表观分布容积的几何平均值 (CV%) 为 164 L (70%)。encorafenib 的体外蛋白结合率为 86%。血液与血浆的浓度比为0.58。

消除

encorafenib 的平均 (CV%) 终末半衰期 (t 1/2 ) 为 3.5 小时 (17%)，第 1 天的表观清除率为 14 L/h (54%)，增加至 32 L/h ( 59%）在最大推荐剂量 450 mg 的稳态下。

代谢

恩科拉非尼主要由 CYP3A4 (83%) 代谢，少量由 CYP2C19 (16%) 和 CYP2D6 (1%) 代谢。

排泄

单次放射性标记剂量 100 mg encorafenib 后，47%（5% 不变）的给药剂量在粪便中回收，47%（2% 不变）在尿液中回收。

特定人群

根据年龄（19至94岁）、性别、体重（34至168 kg）、轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）和轻度或中度肾功能损害（ CLcr 30 至 <90 mL/min）。尚未研究种族或族裔、中度或重度肝功能损害（Child-Pugh B 级或 C 级）和重度肾功能损害（CLcr <30 mL/min）对恩科拉非尼药代动力学的影响。

康奈非尼(Encorafenib)独特优势

康奈非尼（Encorafenib）的独特优势主要体现在以下几个方面：

1、针对特定基因突变的疗效显著

康奈非尼是一种专门针对BRAF基因突变的靶向药物，特别是BRAF V600E和V600K突变。这种针对性使得它在治疗携带这些特定基因突变的癌症患者时，具有显著的疗效。临床试验表明，康奈非尼在治疗具有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤和结直肠癌患者中，能够有效延长患者生存期，减少肿瘤大小，并控制疾病的进展。

2、与其他药物的联合治疗效果更佳

康奈非尼通常与其他药物联合使用，以提高治疗效果。例如，在黑色素瘤的治疗中，康奈非尼与MEK抑制剂（如泮可拉非尼）联合使用，可以显著提高患者的生存率。在结直肠癌的治疗中，康奈非尼与西妥昔单抗等化疗药物的联合治疗，也显著延长了患者的总生存期和无进展生存期。这种联合治疗方案通过同时靶向多个信号通路，增强了药物的疗效，减少了副作用。

3、安全性和耐受性较好

尽管康奈非尼是一种强效的靶向治疗药物，但临床试验表明，它的安全性和耐受性相对较好。常见的副作用包括疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤疹等，这些反应通常可以通过调整剂量或对症治疗来缓解。与其他BRAF抑制剂相比，康奈非尼的耐受性更优，并且具有可控的不良反应。

4、提供新的治疗选择

对于携带BRAF V600E或V600K突变的癌症患者来说，康奈非尼提供了一种新的治疗选择。这些患者通常对传统的治疗方法不敏感，预后较差。康奈非尼的出现，为这些患者带来了新的希望，提高了他们的生活质量，并有可能延长他们的生存期。

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