他泽司他（Tazemetostat）对EZH2的短暂抑制可维持T细胞干性并改善过继性T细胞疗法，提供了新的思路和方法

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他泽司他（Tazemetostat）对EZH2的短暂抑制可维持T细胞干性并改善过继性T细胞疗法，提供了新的思路和方法

在2024年12月发表的一项研究中发现，组蛋白甲基转移酶zeste同源物2 增强子（EZH2）在T细胞的分化、增殖以及功能方面发挥着至关重要的作用。以往的研究表明，在CD8 +或全部T细胞中对EZH2进行基因敲除，会对T细胞的抗病毒和抗肿瘤活性、细胞因子的产生以及再次受到攻击时的增殖能力造成损害。

然而，在本次研究中却得出了不同的结论，研究人员使用临床批准的 EZH2抑制剂他泽司他（Tazemetostat），在 T 细胞表型出现耗竭之前对 EZH2 进行短暂抑制，结果发现这不仅能够延缓 T 细胞功能失调的进程，还可以保留 T 细胞的干性和多功能性，并且对细胞的增殖没有产生任何负面影响。

进一步研究发现，他泽司他诱导的 T 细胞表观遗传重编程，主要是通过优先减少快速分裂 T 细胞中其启动子处的 H3K27 甲基化，从而增加了自我更新 T 细胞转录因子 TCF1 的表达。

在小鼠黑色素瘤模型的实验中，研究人员观察到 EZH2 缺失的 T 细胞对肿瘤的控制能力较差，而过继转移的经他泽司他预处理的 T 细胞则展现出了卓越的抗肿瘤免疫能力，尤其是在与抗 PD-1 阻断剂联合使用时，这种优势更为明显。

综上所述，这些研究数据充分凸显了通过抑制 EZH2 进行短暂表观遗传重编程，在增强过继性T细胞免疫疗法方面具有巨大的潜力，为未来肿瘤治疗提供了新的思路和方法。

图1：老挝卢修斯抗癌药物他泽司他 “TAZVERIK® 片 200mg”（通用名：他泽司他氢溴酸盐）

2021年，日本因他泽司他对 EZH2 基因突变为阳性的滤泡性淋巴瘤具有疗效而新上市。他泽司他（TAZVERIK）是利用Epizyme公司（总部：美国马萨诸塞州）的药物研发平台研发出的首创口服EZH2抑制剂。

该药物能选择性抑制组蛋白甲基转移酶之一、与致癌过程相关的 EZH2（属于表观遗传学相关蛋白群），据认为可通过控制癌症相关基因的表达来抑制癌细胞增殖。

该药物在日本由卫材公司负责开发和商业化，在其他地区由Epizyme公司负责。他泽司他在中国尚未正式上市，2024年6月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网近日公示，和黄医药申报的氢溴酸他泽司他片拟纳入优先审评。此外，海南博鳌是否有引进需要咨询当地机构，在澳门是否能买到也需要咨询当地机构。

日本对他泽司他（TAZVERIK）的批准是基于本公司在国内实施的多中心、非盲、单组临床 Ⅱ 期试验（206 试验）以及 Epizyme 公司在海外实施的临床试验 的结果等。

滤泡性淋巴瘤是一种占非霍奇金淋巴瘤 10 - 20% 的低级别 B 细胞淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤通常进展缓慢，对化疗的敏感性良好。然而，由于其经常复发，仍然是一种难以治愈的疾病，因此需要新的治疗策略。据报道，在滤泡性淋巴瘤中，7 - 27% 存在 EZH2 基因的功能获得型突变 [4,5]，由此估计在日本国内的滤泡性淋巴瘤患者中，约有 600 - 2400 人存在这种突变。作为用于EZH2基因突变检测的伴随诊断试剂，罗氏诊断株式会社的 “cobas®EZH2突变检测试剂盒” 也已于2021年5月获批上市。

他泽司他是一种口服、强效、首创的 EZH2 抑制剂。它可通过抑制EZH2 酶活性，对癌细胞的增殖和转移起到抑制作用，进而在多种癌症的治疗中发挥功效。目前，他泽司他已在国外上市，适应症主要用于治疗16岁及以上患有转移性或局部晚期上皮样肉瘤的成人和儿科患者不符合完全切除的条件，以及成人复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者等。其合成涉及专业的药物化学知识暂不赘述。

在使用他泽司他时，必须严格遵循专业医生的指导。因为该药物存在一定的副作用，如上皮样肉瘤患者使用后，最常见的副作用包括疼痛、疲劳、恶心、食欲下降、呕吐和便秘等。

请始终牢记，药物的使用和选择需要专业医生根据患者的具体情况进行判断和决策。