原发性血小板增多症一线药物！阿那格雷说明书：作用功效、如何用药、副作用及对策、优势

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原发性血小板增多症一线药物！阿那格雷说明书：作用功效、如何用药、副作用及对策、优势

阿那格雷(盐酸阿那格雷胶囊、安归宁、Anagrelide、Agrylin、Xagrid)，主要用于治疗血小板增多症，特别是原发性血小板增多症，降低血栓形成的风险，改善患者的生活质量和生存率。阿那格雷于1997年在美国首次获批上市，2005年在中国香港上市。国产阿那格雷(Anagrelide)仿制药于2024年2月23日在国内上市，进口药目前未在国内上市，也未纳入医保报销范围。

土耳其版阿那格雷药品图

阿那格雷(Anagrelide)适应症

阿那格雷用于治疗骨髓增生性肿瘤继发的血小板血症，降低血小板计数升高和血栓形成的风险，并改善包括血栓出血事件在内的相关症状。

阿那格雷(Anagrelide)用法用量

1、建议开始剂量

成年人：建议的阿那格雷的起始剂量是0.5mg每天4次或1mg每天两次。

小儿科患者：阿那格雷的推荐起始剂量为每天0.5mg。

2、基于血小板反应的剂量滴定

持续开始剂量至少一个星期，然后滴定，以减少和保持血小板计数低于60万/天牛，理想情况下在150000/天牛和40万/天牛之间。在任何一周内，剂量增加不应超过0.5mg/天。剂量每次不应超过10mg/天或2.5mg。大多数患者将在每天1.5至3.0mg的剂量下得到适当的反应。在滴定期间每周监测血小板计数，然后每月或必要时。

3、肝损伤的剂量改变

中度肝功能障碍患者(儿童Pagg得分7-9)在0.5mg/天的剂量下开始服用阿那格雷，并经常监测心血管事件。

有中度肝损伤的患者，如果他们已经接受了一个星期的阿那格雷治疗，可能会增加他们的剂量。

在任何一周内，剂量增加不应超过0.5mg/天。在严重肝功能损害的患者中，应避免使用阿那格雷。

4、临床监测

阿那格雷治疗需要临床监测，包括完整的血液计数,肝和肾功能的评估，以及电解质。

为了防止血小板减少症的发生，在治疗的第一周每两天监测血小板计数，此后至少每周监测，直到达到维持剂量。典型的情况是，在适当剂量下，血小板计数在7至14天内开始产生反应。在临床试验中，完成反应的时间为4至12周，即血小板计数为100万/欧姆L。在剂量中断或治疗退出的情况下，血小板计数的反弹是可变的，但血小板计数通常会在4天内开始上升，并在一至两周内恢复到基线水平，可能反弹高于基线值。经常监测血小板计数。

老挝卢修斯阿那格雷药品图

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阿那格雷(Anagrelide)不良反应

最常见的不良反应(发病率<5%)是头痛、心悸、腹泻、乏力、水肿、恶心、腹痛、头晕、疼痛、呼吸困难、咳嗽、气胀、呕吐、发烧、周围水肿、皮疹、胸痛、厌食症、心动过速、不适、感觉异常、背痛、瘙痒、消化不良。

阿那格雷(Anagrelide)禁忌症

尚不明确

阿那格雷(Anagrelide)注意事项

在使用阿那格雷时，以下是一些重要的注意事项：

1、心血管毒性

心脏病患者出现心脏病和心室心动过速。获得治疗前心血管检查，包括心电图在所有患者。在治疗期间，应监测患者的心血管影响，并根据需要进行评估。

对于患有先天性长期QT综合征、后天QTC延长史、延长QTC间隔的药物和低钾血症等QT间期延长的已知危险因素的患者，不要使用阿那格雷。

肝损伤增加了抗炎药暴露，并可能增加QTC延长的风险。监测肝功能障碍患者QTC延长和其他心血管不良反应。在开始治疗之前，应评估在轻度和中度肝损害患者中使用抗病毒药物治疗的潜在风险和益处。减轻中度肝损伤患者的阿那格雷剂量。在严重肝功能损害的患者中，应避免使用阿那格雷。

对于心力衰竭、心律失常或电解质异常的患者，考虑用心电图进行定期监测。

阿那格雷是磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂，可引起血管扩张、心动过速、心悸和充血性心力衰竭。与安慰剂相比，其他抑制PDE3的药物导致了第三-IV类充血性心力衰竭患者生存率下降。

在心脏病患者中，只有当益处大于风险时才使用抗炎药。

2、肺动脉高压

阿那格雷治疗的患者报告了肺动脉高压的病例。评估患者在开始治疗之前和治疗期间潜在心肺疾病的迹象和症状。

3、出血风险

在市场营销后的研究中，同时使用阿那格雷和阿司匹林增加了主要的出血事件。评估同时使用阿司匹林的潜在风险和益处，因为出血风险可能增加。监测出血的病人，包括接受与已知导致出血的其他药物同时进行的治疗的病人(例如：抗凝剂，pde3抑制剂，NSAID，抗血小板药物，选择性血清素再吸收抑制剂)。

4、肺毒性

间质性肺疾病(包括过敏性肺泡炎、嗜酸性肺炎和间质性肺炎)在报告中已知与使用阿那格雷有关。大多数病例均伴有逐渐性呼吸困难及肺浸润。开始使用阿那格雷的时间从1周到几年不等。如有怀疑，停止使用阿那格雷并进行评估。中断后症状可能会改善。

阿那格雷(Anagrelide)特殊人群用药

1、怀孕

从孕妇使用阿那格雷的病例报告中获得的数据没有发现与药物有关的重大出生缺陷、流产或不利的孕产妇或胎儿结果的风险。怀孕时血小板血症对产妇和胎儿的结果有不良影响。

2、哺乳

没有关于母乳中是否含有阿那格雷、对母乳喂养儿童的影响或对牛奶生产的影响的资料。建议患者在使用阿那格雷治疗期间不建议母乳喂养，并在最后一次服用后的一周内建议母乳喂养。

3、具有生殖潜能的男女

根据动物研究的结果，阿那格雷可能会损害女性的生育能力。

4、小儿使用

对7岁及以上的小儿病人进行了安全性和有效性评价。目前没有7岁以下儿童患者的数据。在这些儿童患者中使用阿那格雷的证据来自于对成年人的阿纳格利德进行的充分和良好控制的研究，以及对18名7-16岁的儿童中ET继发性血小板血症患者的额外药物动力学、药效学和安全性数据。

与成年患者相比，儿科患者观察到的不良事件类型没有明显趋势或差异。

5、老年人使用

在阿那格雷的临床研究的942个受试者中，42.1%为65岁及以上，14.9%为75岁及以上。在这些受试者和较年轻受试者之间没有观察到总体安全性和有效性的差异，其他报告的临床经验也没有发现老年患者和年轻患者之间的反应差异，但无法排除某些老年个体更高的敏感性。

6、肝功能损害

肝代谢是安那格利德清除的主要途径。中度肝损伤患者的阿那格雷接触增加8倍。在严重肝功能损害的患者中使用阿那格雷尚未被研究。在严重肝功能损害的患者中，应避免使用阿那格雷。在开始治疗之前，应评估在轻度和中度肝损害患者中使用抗病毒药物治疗的潜在风险和益处。

阿那格雷(Anagrelide)药物相互作用

1、延长QT的药物

避免在患者服用可能延长QT间隔的药物时使用阿那格雷(包括但不限于氯奎因、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、胺碘酮、反苯胺胺、普鲁胺酰胺和吡唑) 。

2、PADE3抑制剂

阿那格雷是磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂。避免使用具有类似特性的药物，如促肾上腺素和其他PDE3抑制剂。

3、增加出血风险的阿司匹林和药物

单剂量或重复剂量的抗血小板聚集剂和阿司匹林在体外的抗血小板聚集作用比单独服用阿司匹林的效果要大。通过观察研究发现，原发性血小板血症患者的主要出血事件(MHS)发生率高于其他细胞减少治疗的患者。大多数主要出血事件发生在同时接受抗聚集治疗(主要是阿司匹林)的患者身上。因此，在开始治疗之前，应评估同时使用阿司匹林和阿司匹林的潜在风险，特别是在高风险出血患者中。

监测出血的病人，特别是那些接受与已知导致出血的其他药物同时进行的治疗的病人(例如：抗凝剂、pde3抑制剂、NSAID、抗血小板药物、选择性血清素再吸收抑制剂)。

4、CYP450 Interactions

CYP1A2 inhibitors：该物质及其活性代谢产物主要由CYP1A2代谢。抑制CYP1A2的药物氟伏沙明环丙沙星能增加阿那格雷的暴露。当CYP1A2抑制剂同时使用时，监测患者心血管事件并相应地滴定剂量。

CYP1A2 inducers：CPP1A2诱导剂可降低阿那格雷的暴露。同时服用CYP1A2诱导剂的病人，奥美拉唑(奥美拉唑)可能需要对剂量进行滴定，补偿阿那格雷暴露的减少。

CYP1A2 substrates：阿那格雷对CYP1A2的抑制活性有限体外的并可改变伴随的CYP1A2基板(例如：茶碱，氟伏沙明，昂丹西酮)。

阿那格雷(Anagrelide)药物过量

阿那格雷过量时，最常见的风险之一是低血压。窦性心动过速是心脏跳动过快的一种表现，也是阿那格雷过量后的一个常见症状。这种心律失常可能加重心脏负担，引起不适。呕吐是过量服用阿那格雷后常见的胃肠道反应。阿那格雷的过量服用会导致血小板数量急剧下降，增加出血的风险，包括内出血和外出血，可能危及生命。

一旦发现阿那格雷过量，应立即停止给药，防止进一步加重症状。密切监测患者的血小板计数，根据患者的具体症状，给予相应的支持性治疗，如补液、纠正电解质失衡、控制心率等。在血小板计数恢复到正常范围后，应根据患者的具体情况和医生的建议，谨慎考虑是否恢复阿那格雷的给药。恢复给药时应注意从小剂量开始，逐步调整至适当剂量。

阿那格雷(Anagrelide)药代动力学

剂量相称性在剂量范围为0.5mg至2.5mg。

吸收

给药后，至少70%的胃肠道吸收。在速食的受试者中，阿那格利德在给药后约1小时内会出现血浆浓度峰值。

消除

消除了阿那格雷和3-羟基阿那格雷，血浆半衰期分别约1.5小时和2.5小时。当使用临床剂量治疗时，抗炎药和3-羟基抗炎药不会在血浆中积累。

代谢作用：阿那格雷主要由CYP1A2代谢为活性代谢物3-羟基阿那格雷，随后由CYP1A2代谢为非活性代谢物RL603。给药剂量的1%以下在尿液中回收，约3%和16-20%分别回收3-羟基安那格列和RL603。

药物相互作用

阿司匹林：在两项健康受试者的药效学相互作用研究中，单剂量1mg和阿司匹林900mg(或重复剂量1mg)的联合服用每日一次，75mg阿司匹林每日一次显示出更大的作用。体外的抗血小板聚集作用比单独服用阿司匹林效果好。联合服用1mg阿那格雷和900mg阿司匹林单剂量对出血时间、凝血酶原时间或激活部分凝血酶时间无影响。

地高辛或华法林：体内的对人体的相互作用研究表明，阿那格雷不会影响地高辛或华法林的药动学特性，地高辛或华法林也不会影响阿那格雷的药动学特性。

阿那格雷(Anagrelide)独特优势

阿那格雷在治疗血小板增多症方面展现出独特的优势，这些优势主要体现在以下几个方面：

1、特异性作用机制

阿那格雷作为环磷腺苷磷酸二酯酶III抑制剂，通过特异性地抑制巨核细胞的成熟和分化，从而减少骨髓中血小板的生成。这种作用机制使得血小板的数量得到有效控制，同时不影响DNA、RNA的合成及巨核细胞的增殖分裂，因此无潜在致癌性。这种特异性作用机制相比其他细胞毒性药物，具有更好的靶向性，专门作用于血小板生成过程，对其他血细胞的影响较小。

2、显著降低血小板计数

阿那格雷能够显著减少血小板数量，将血小板计数降低至正常范围（通常≤600，000/µL），从而有效预防血栓的形成及相关并发症。在临床试验中，大多数患者在开始服用阿那格雷后的4-12周内达到完全缓解，血小板计数降至正常水平。这一优势使得阿那格雷成为治疗血小板增多症的重要药物。

3、降低血栓形成风险

血小板增多会增加血液黏稠度，导致血栓形成的风险上升。阿那格雷的使用可以显著降低血小板数量，进而减少血栓形成的风险，从而预防心脑血管事件的发生。这对于特发性血小板增多症（ET）患者来说尤为重要，因为他们往往面临更高的血栓形成和出血风险。

4、改善临床症状

阿那格雷不仅能够降低血小板计数，还能显著改善血小板增多症患者常见的头痛、眩晕、视力模糊、手脚发麻等症状，提高患者的生活质量。这对于长期患病的患者来说，无疑是一个重要的治疗优势。

5、使用方便

阿那格雷为口服药物，患者易于接受，且药效渗透时间短，作用快速。这种给药方式增加了治疗的便利性，减少了对静脉注射或医院治疗的依赖，使得患者能够在家中进行治疗，提高了治疗的依从性和舒适度。

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