EGFR突变肺癌TKI靶药耐药了，直接加用埃万妥单抗行不行？这份真实世界研究怎么说

如需购买请加微信：zhikang161218，备用微信：zhikang1218

EGFR突变肺癌TKI靶药耐药了，直接加用埃万妥单抗行不行？这份真实世界研究怎么说

如果你或身边的人患有 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC），对 “TKI 治疗” 一定不陌生 —— 它就像针对 EGFR 突变肿瘤的 “精准导弹”，奥希替尼、阿法替尼这些药曾帮很多患者稳住了病情。但不少人会遇到一个难题：用着用着，TKI 突然 “不管用” 了，肿瘤开始进展，这就是让患者和医生都头疼的 “TKI 耐药”。

耐药后该怎么办？最近，沙雷泽德克医学中心（SZMC）的一项研究，给我们带来了新方向 —— 在原有 EGFR-TKI 基础上加用埃万妥单抗，这种方案对不同突变类型的患者效果到底怎么样？

一、先搞懂背景：为什么要关注 “TKI 耐药 + 埃万妥单抗”？

要理解这项研究，得先明白 EGFR 突变肺癌的 “治疗现状” 和埃万妥单抗的 “特别之处”。

1. EGFR 突变肺癌：不同突变类型，治疗难度大不同

EGFR 突变是 NSCLC 最常见的靶点之一，在东南亚患者中占 40%-60%，白种人患者中占 10%-20%。但它不是 “单一类型”，主要分三类：

常见突变：19 号外显子缺失（ex19del）、21 号外显子 L858R 突变，占所有 EGFR 突变的 80% 以上，奥希替尼等 TKI 对它们效果很好（一线治疗中位生存期能到 38.6 个月）；

少见突变：比如 G719C、S768I 等，治疗选择较少；

难治突变：20 号外显子插入突变（EGFRex20ins），仅占 2% 左右，但奥希替尼、阿法替尼对它效果不佳（客观缓解率 ORR 仅 13%，中位无进展生存期 PFS 3.4 个月）。

以前针对 EGFRex20ins 有个药叫莫博赛替尼，ORR 能到 28%，但后来因为 3 期试验没比过化疗，主动撤出了美国市场。

2. 埃万妥单抗：能 “双靶点打击” 的新药

埃万妥单抗是一种 “双特异性抑制剂”，简单说就是有两个 “抓手”—— 能同时瞄准 EGFR 和 MET 两个靶点。这两个都是肿瘤生长的 “帮凶”，同时抑制它们，就能从更多角度控制肿瘤。

2021 年它就被美国 FDA 批准了：用于铂类化疗后进展的 EGFRex20ins 患者，在 1 期试验中 ORR 达 40%，中位 PFS 8.3 个月，常见反应是皮疹、输液反应，还算可控。

但大家一直有个疑问：如果患者已经用了 TKI（比如奥希替尼）耐药了，在原有 TKI 基础上加用埃万妥单抗，管用吗？不同突变类型的患者，效果会不会不一样？这次研究就是要回答这个问题。

二、研究是怎么开展的？看看和你情况像不像？

这项研究是 “回顾性分析”—— 医生把 2021 年 10 月到 2024 年 5 月在 SZMC 治疗的患者数据找出来，复盘 “TKI 耐药后加用埃万妥单抗” 的效果。总共纳入 15 名患者，都是转移性 EGFR 阳性 NSCLC，且都在 TKI 耐药后尝试了 “原有 TKI + 埃万妥单抗” 方案。

研究者把患者分成了两个队列，因为他们的 EGFR 突变类型完全不同：

1. 两个队列的基本情况（你可以对照自己的情况）

简单说，这 15 人都是 “多线耐药” 的晚期患者 —— 之前已经试过 2-4 种治疗，TKI 失效后才尝试加用埃万妥单抗。他们的年龄、性别、吸烟史都和临床上 EGFR 突变患者的常见情况一致，参考性很强。

三、关键结果：不同突变类型，疗效天差地别！

医生评估疗效主要看几个指标，先帮你通俗解释：

ORR（客观缓解率）：肿瘤缩小≥30% 的患者比例，越高说明越多患者能看到肿瘤缩小；

DCR（疾病控制率）：肿瘤缩小（PR）、消失（CR，极少见）或不进展（SD）的比例，比 ORR 更全面；

mDoT（中位治疗持续时间）：平均用药多久，越长说明药物控瘤时间越久；

mOS（中位总生存期）：从开始治疗到去世的平均时间，是长期效果的核心指标。

下面我们分队列看结果，尤其是不同突变类型的差异 —— 这对你最有参考价值。

1. A 队列（常见 EGFR 突变）：L858R 患者效果好，ex19del 患者几乎没反应

A 队列整体疗效一般，但细分到突变类型，差别巨大：

整体数据：ORR 22%（9 人里 2 人）、DCR 44%（9 人里 4 人）、mDoT 3 个月、mOS 6.7 个月，无 CR 患者。

（1）EGFR L858R 突变（4 人）：效果显著！

这 4 人里，2 人达到 PR（肿瘤缩小 30% 以上），2 人达到 SD（肿瘤不进展），相当于：

ORR 50%（4 人里 2 人）、DCR 100%（全被控制住了！）；

mDoT 7.5 个月（比队列整体长 2 倍多）；

mOS 14.4 个月（是队列整体的 2 倍多）。

比如患者 A-3，治疗前有 L858R 突变和 MET 扩增，用了 “奥希替尼 + 埃万妥单抗” 后，肿瘤明显缩小，用药时间也很长，这是非常好的结果。

（2）EGFR ex19del（4 人）+ G719C（1 人）：几乎没效果

这 5 人全出现了 PD（肿瘤进展）：

ORR 0%、DCR 0%（没人看到肿瘤缩小或稳定）；

mDoT 2.3 个月（只用 2 个多月就停药了）；

mOS 4.6 个月（生存期较短）。

研究者推测，这是因为 ex19del 和 L858R 突变的肿瘤 “分子结构不同”，对埃万妥单抗的敏感性天生有差异 —— 就像同样是 EGFR 突变，有的 “怕” 这个药，有的就 “不怕”。

2. B 队列（EGFRex20ins 突变）：控制率高，有人长期缓解！

B 队列患者都是 EGFRex20ins，之前多用过莫博赛替尼，加用埃万妥单抗后：

整体数据：ORR 17%（6 人里 1 人）、DCR 83%（6 人里 5 人）、mDoT 5.5 个月、mOS 16.2 个月，无 CR 患者。

虽然 ORR 只有 17%（比 A 队列 L858R 低），但 DCR 高达 83%——83% 的患者肿瘤被控制住了（要么缩小，要么不进展），这对 EGFRex20ins 这种难治突变来说，已经是很大的突破。

更让人高兴的是患者 B-10：不仅达到 PR，缓解还持续了 25.8 个月，到研究结束时还在有效！他治疗前除了 EGFRex20ins，还有 PIK3CA 突变（另一种促癌突变），但联合方案依然管用，说明即使有其他突变，部分患者也能获益。

3. 一句话总结疗效：看突变类型选方案！

如果你的 TKI 耐药了，先看自己的突变类型：L858R 患者优先考虑这个方案；ex20ins 患者也值得试（控制率高）；ex19del 患者则建议和医生讨论其他方案。

四、不良反应：不用怕，及时处理就能控！

很多患者担心 “联合用药副作用大”，但这项研究显示，大多数不良反应可控，关键是及时和医生沟通。

1. 常见轻微反应（1-2 级）：对症处理即可

这些反应发生率高，但程度轻，不影响生活：

疲劳：7 人（47%）出现，多休息就能缓解；

呼吸困难、皮疹、腹泻：各 6 人（40%），呼吸困难多是活动后喘，皮疹用润肤霜，腹泻吃蒙脱石散；

皮肤干燥、恶心、输液反应、甲沟炎：各 5 人（33%），皮肤干燥用保湿霜，恶心吃胃复安，输液反应医生会提前预防；

头皮皮疹、肌肉痛、低镁血症：各 4 人（27%），肌肉痛多休息，低镁血症补镁剂。

2. 需要警惕的严重反应（3 级）：处理后能继续用药

3 级反应少，且没有 4 级反应：

皮疹：5 人（33%），多是大面积红斑，用口服抗过敏药或短期激素就能好；

血栓栓塞（肺栓塞）：2 人（13%），表现为胸痛、呼吸困难，用抗凝药（如低分子肝素）后好转；

其他（恶心、腹泻等）：各 1 人（7%），对症治疗后缓解。

3. 剂量调整：少数人需要减量，没人停药

A 队列：37.5%（3/8）减量，B 队列：33%（2/6）减量，减量后不良反应缓解，都没停药。

小提示：埃万妥单抗联合波齐替尼 / 阿法替尼时，不良反应比联合奥希替尼多，医生会根据你的情况选方案。

比如患者 B-12，用了 2 个月出现严重甲沟炎，医生给她用了 3 周抗生素，好转后又加重；6 个月后头皮出脓皮疹，培养出细菌，用静脉抗生素后明显改善，继续用药。这说明只要及时处理，不用轻易放弃。

五、耐药原因：肿瘤 “丢了靶点” 才躲过去！

为什么一开始有效，后来会耐药？研究发现了一个新原因 —— 肿瘤 “丢了” 让它敏感的突变，就像 “变装” 躲避药物攻击。

比如患者 A-3，治疗前有 L858R 突变和 MET 扩增，耐药后再检测，这两个靶点全没了！只剩 TP53 突变（抑癌基因突变）。

简单说：治疗前，肿瘤里 “依赖 L858R/MET” 的细胞被药物杀死；但还有些细胞 “丢了” 这些靶点，不依赖它们生存，就慢慢长大导致耐药。

这也提醒我们：耐药后不仅要检测 “有没有新突变”，还要看 “原来的敏感突变还在不在”，这样才能选对下一个方案。

六、研究的新价值：填补了真实世界空白

之前的研究要么是埃万妥单抗单药，要么是联合新 TKI，没人研究 “联合原有 TKI” 的效果。而这项研究有 3 个新贡献：

首次提供真实世界数据：患者都是临床实际治疗的（有脑转移、多线耐药），结果更贴近现实；

发现 L858R 和 ex19del 反应差异：之前没人知道这两种常见突变对这个方案的反应差这么多；

找到新耐药机制：除了新突变，“丢失敏感突变” 也是耐药原因，为后续监测提供方向。

和其他方案比，这个方案也有优势：比如莫博赛替尼耐药后，加用埃万妥单抗还能控制肿瘤；奥希替尼耐药后，L858R 患者用这个方案，中位生存期能到 14.4 个月，比很多方案都长。

七、研究有局限，未来更有希望

虽然结果好，但这项研究有局限性，不能直接推广到所有人：

单中心、样本小：只有 15 人，且来自一个中心，代表性不够；

无对照组：没比较 “加用埃万妥单抗” 和 “换其他方案” 的效果；

分子检测不全面：没测所有耐药突变，可能还有其他原因没发现；

缺乏长期数据：随访时间不够长，长期效果和安全性还需观察。

不过研究者已经说了，未来会开展 “大规模、多中心、随机对照研究”（比如正在进行的 MARIPOSA-2 试验），还会通过分子检测 “精准分层”—— 找出最适合这个方案的患者，避免盲目用药。

八、给你的最终建议：耐药不可怕，精准检测是关键！

先做分子检测：耐药后别盲目换药，先做组织 / 液体活检，明确：①原有突变还在不在？②有没有新突变？③有没有 MET 扩增等其他异常；

看突变类型选方案：L858R、ex20ins 患者优先考虑 “原有 TKI + 埃万妥单抗”，ex19del 患者选其他方案；

不良反应及时说：出现任何不适别忍，告诉医生，对症处理就能控；

保持希望：现在肺癌治疗发展快，除了埃万妥单抗，还有第四代 EGFR-TKI、新双抗在研发，耐药不是终点，是新起点。