乳腺癌患者服用来曲唑、阿那曲唑、依西美坦导致骨关节疼痛！发生率最高达50%，20%的导致停药！怎么干预？可以互换吗？

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乳腺癌患者服用来曲唑、阿那曲唑、依西美坦导致骨关节疼痛！发生率最高达50%，20%的导致停药！怎么干预？可以互换吗？

在激素受体阳性（HR+）的乳腺癌患者当中，不管新辅助治疗、辅助治疗、还是乳腺癌复发后的治疗，芳香化酶抑制剂（AI）都是重要的治疗药物。此类药物主要包括来曲唑、阿那曲唑和依西美坦。

一、不同AI药物的特点

1、阿那曲唑：非甾体类药物，通过碱性氮原子与酶的血红素基团可逆性结合；半衰期在40-50小时，饭前饭后均可服用；中到重度肝病患者禁用，轻度肝功能损害不需要调整剂量。严重肾功能损害禁用（肌酐清除率＜30ml/min），轻至中度肾功能损害不需要调整剂量。

2、来曲唑：非甾体类药物，通过碱性氮原子与酶的血红素基团可逆性结合；半衰期在48-96小时，饭前饭后均可服用；重度肝功能受损数据不充分，如使用应密切监测，轻度至中度肝功能损害不需要调整剂量。肾功能损害肌酐清除率≥10ml/min无需调整剂量，肌酐清除率＜10ml/min数据不充分。

3、依西美坦：甾体类AI药物，雄烯二酮的甾体类似物，可与芳香化酶不可逆的结合；半衰期24小时，餐后服用；肝功能及肾功能损害慎用，不需要剂量调整。

二、常见的不良反应

不同的芳香化酶抑制剂不良反应相似，常表现为血脂异常、骨代谢异常。血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病和脑卒中的危险因素，特别是老年乳腺癌患者一定高度重视。

骨代谢异常表现为骨质疏松、骨量减低。相关骨关节痛发生率约为5-35%，长期服用AI导致骨关节痛实际发生率将近50%，其中20%的患者导致治疗终止。

三、AI治疗相关骨关节痛的诊断

诊断主要标准是分辨疼痛与药物使用的关联度，也就是患者服用AI后出现关节疼痛，而停药2周后疼痛得到缓解；当再次开始服用时，疼痛再次出现。次要标准为晨僵、握力下降、腕管综合征、对称关节疼痛、手或手腕疼痛等。

发生原因可能是AI治疗后雌激素水平降低，导致骨破坏、疼痛敏感性增高、骨退行性病变等相关，而出现骨关节疼痛等症状。

四、导致AI相关骨关节痛的高危因素

研究表明，在接受阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等AI类治疗的乳腺癌患者中，有33-61%的女性患者存在关节疼痛、关节僵硬等关节炎症状。其发病的高危因素与药物、围绝经期、肥胖等因素有关。

五、AI相关骨关节疼痛的治疗

1、非药物治疗

通过积极运动和适当减轻体重，来保持关节活动度及减少受累关节的负重。推荐的运动形式包括力量训练、有氧运动、瑜伽、太极和步行等。应避免长时间进行跑、跳、蹲等高强度活动，减少或避免爬楼梯、爬山等可能增加关节负担的活动。每6个月进行骨密度的监测，自我评估疼痛位置、僵硬程度及疼痛程度等。

2、药物治疗

补充钙和维生素D：可有效缓解疼痛。预防骨质疏松和减少骨折风险，特别是减少非椎体和髋部骨折的风险。

双膦酸盐使用：如骨密度监测存在骨质疏松，需在医生建议下使用双膦酸盐进行抗骨质疏松的治疗。其能抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收，增加骨密度，降低骨折风险。

镇痛药的使用：根据患者疼痛感受程度，进行个性化调整。首选为局部外用非甾体抗炎药；对疼痛未缓解可考虑口服非甾体抗炎药，如布洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸钠等；对于长期、慢性、广泛性疼痛及伴有抑郁的患者，可合并使用抗抑郁和抗焦虑药物。

中医中药应用：中医针灸、一些中药汤剂等，可在一定程度上减轻乳腺癌内分泌治疗带来的骨关节疼痛。文献显示，益肾健骨颗粒等中成药也有一定疗效。

六、AI药物的互换

已有多项研究均表明，替换AI药物可以改善和缓解关节疼痛的症状。如一项多中心研究，早期乳腺癌应用AI（来曲唑或依西美坦）有接近1/3的患者因为不良反应而停止内分泌治疗，超过70%的患者停药是因为肌肉骨骼症状；而换用另一种AI（如替换方案：来曲唑→依西美坦或依西美坦→来曲唑）时，39%患者可耐受不良反应继续AI治疗，中位时间13.7个月。

而ATOLL研究，有179例患者因肌肉骨骼症状换用另一种AI（阿那曲唑→来曲唑）治疗，结果显示6个月后72%患者仍在持续治疗。

总之，芳香化酶抑制剂导致的骨关节疼痛，首先采用一些预防措施，如适当运动、功能锻炼、减轻关节负重、晒太阳、补充钙和维生素D等；定期行骨密度检测，发现骨质疏松，在医生的指导下使用唑来膦酸。

必要时可使用非甾体类抗炎药物治疗，如布洛芬、塞来昔布等，且优先选择外用剂型，降低全身不良反应；必要时更换同类药物，增加AI治疗耐受性，确保内分泌治疗的顺利进行。