老挝卢修斯仿制药艾伏尼布：白血病、胶质瘤与胆管癌治疗的新希望

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老挝卢修斯仿制药艾伏尼布：白血病、胶质瘤与胆管癌治疗的新希望

在当今的医学领域，新型药物的不断涌现为众多疾病的治疗带来了新的希望。艾伏尼布便是其中一颗璀璨的明星，在白血病、胶质瘤和胆管癌的治疗中占据着重要地位。

艾伏尼布作为一款精准治疗药物，以其独特的作用机制和显著的疗效，引起了医学界的广泛关注。它是一种口服 IDH1 靶向抑制剂，最初由 Agios Pharmaceuticals 公司开发。2018 年，基石药业与 Agios 达成在大中华区开发及商业化艾伏尼布的独家协议，并于 2020 年将其临床开发和商业化授权区域从大中华区扩展至新加坡。同年 10 月，艾伏尼布被纳入中国国家药品监督管理局药品审评中心发布的 “临床急需境外新药名单（第三批）”。

艾伏尼布在白血病、胶质瘤和胆管癌这三种严重疾病的治疗中展现出了卓越的表现。接下来，我们将详细阐述艾伏尼布在不同疾病中的具体作用和优势。

老挝卢修斯艾伏尼布

二、艾伏尼布概述

艾伏尼布，药品名称为艾伏尼布片，商品名有拓舒沃、LuciVos、Tibsovo 等。艾伏尼布由 Agios Pharmaceuticals 公司最初开发，施维雅（Servier Pharmaceuticals）通过收购 Agios 公司肿瘤业务获得了该产品的权益。基石药业拥有艾伏尼布在大中华区和新加坡的临床开发与商业化权益。

艾伏尼布于 2018 年 7 月 20 日在美国首次全球获批，2022 年 2 月 9 日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准在国内上市。

艾伏尼布的获批适应症主要包括：用于治疗携带易感 IDH1 突变的成人复发性或难治性急性髓系白血病（R/R AML）；新诊断的年龄≥75 岁或因合并症不能使用强化诱导化疗的成人患者；用于既往接受过治疗的携带经 FDA 获批检测法检出的 IDH1 突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者（该适应症中国市场暂未获批）；2023 年 10 月 24 日，FDA 批准其用于治疗 IDH1 突变的复发性或难治性骨髓增生异常综合征（R/R MDS）。此外，艾伏尼布在欧洲还获批用于拓舒沃联合阿扎胞苷用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶 - 1（IDH1）R132 突变的不适合接受标准诱导化疗的新诊断的急性髓系白血病（AML）成人患者；以及拓舒沃单药治疗前已接受过至少一种系统疗法的局部晚期或转移性 IDH1 R132 突变的胆管癌成人患者。

艾伏尼布在胆管中的表现

（一）胆管癌治疗的现状

胆管癌是一种恶性程度较高的肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势。胆管癌起病隐匿，早期症状不明显，就诊时多已属中晚期。目前胆管癌的治疗手段有限，手术切除是最有效的治疗方法，但根治性切除率相对较低。对放疗和化疗均不敏感，预后较差。胆管癌的转移途径有局部浸润、血管侵犯、淋巴转移、神经侵犯和腹腔种植等，其中局部浸润的发生与胆管癌的分化程度密切相关，是影响手术切除率和预后的重要因素；神经和周围纤维组织侵犯是胆管癌转移的另一重要特点，也是难以根治和复发率高的首要原因。

（二）艾伏尼布对胆管癌的作用机制

艾伏尼布是一种靶向 IDH1 突变的口服小分子抑制剂。胆管癌患者中存在 IDH1 基因突变，这种突变会导致细胞代谢异常，促进肿瘤的发生和发展。艾伏尼布通过与突变 IDH1 可逆性结合，降低 α- 羟戊二酸水平，从而抑制乳酸脱氢酶的活性，限制癌细胞的生长和分裂。艾伏尼布还能改变癌细胞的分化状态，促使其恢复到正常细胞的形态，阻碍胆管癌的进展。

（三）临床案例及效果

1.介绍中国胆管癌患者在博鳌超级医院使用艾伏尼布的首张处方及治疗效果。

2022 年 3 月 22 日，港股创新药企基石药业的全球同类首创药物艾伏尼布片在博鳌超级医院开具首张处方，顺利完成首例胆管癌患者用药。这是艾伏尼布片在国内的首次临床应用，也是在美国以外开出的首张处方。“胆管癌患者往往面临着恶性程度高、治疗难度大和生存率低的处境。患有 IDH1 突变型胆管癌患者，特别是在化疗后病情进展的患者，迫切需要新的治疗选择。” 博鳌超级医院消化中心主任李江峰表示，“艾伏尼布片是全球首个获批用于治疗 IDH1 突变胆管癌患者的精准靶向药物，可显著改善患者的无进展生存期，为 IDH1 突变型胆管癌患者提供了新的治疗方案。”

2.阐述艾伏尼布片在博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构的应用，为国内胆管癌患者带来的新选择。

2021 年 8 月艾伏尼布获美国食品药品监督管理局批准，用于既往接受过治疗的携带经 FDA 获批检测法检出的 IDH1 突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者的治疗。2022 年 2 月，艾伏尼布片获准在中国海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构博鳌超级医院应用于临床急需，用于既往接受过治疗的 IDH1 突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者的治疗。这将为急需治疗的国内胆管癌患者带来新的治疗选择。艾伏尼布片是首个且唯一获得美国食品药品监督管理局批准用于 IDH1 突变胆管癌患者靶向治疗的药物，已被纳入海南乐城全球特药险，并入选了 2021 版《CSCO 胆道恶性肿瘤诊疗指南》等。

四、艾伏尼布在胶质瘤中的效果

（一）胶质瘤的特点及治疗困境

胶质瘤是一种常见的颅内恶性肿瘤，具有较高的发病率。据统计，每 10 万人中就有 16 人发病。胶质瘤呈浸润性生长，与脑组织无明显分界，难以做到全部切除。其恶性特点显著，具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低的 “三高一低” 特点。目前胶质瘤的治疗手段主要包括手术切除、放疗和化疗，但这些传统治疗方法存在局限性。手术切除往往因易造成神经功能障碍而不能达到最大限度地切除，且胶质瘤患者在采用手术切除、同步放化疗和辅助化疗的综合治疗后，仍有 90% 以上出现复发和进展。对放疗和化疗，胶质瘤也不敏感，预后较差。

（二）艾伏尼布治疗胶质瘤的机制

艾伏尼布是一种 IDH1 突变抑制剂，精准靶向 IDH1 突变。在较低级别脑胶质瘤中，IDH1 突变发生率高达 70%，这种突变会大幅增加肿瘤代谢物 2-HG 水平，导致肿瘤发生。艾伏尼布通过与突变 IDH1 可逆性结合，高效抑制肿瘤代谢物 2-HG 产生，恢复 α-KG 正常生理功能。同时，艾伏尼布具有良好的血脑屏障通过率，肿瘤组织药物浓度达 299ng/g。

（三）临床研究及成果

1.介绍艾伏尼布在 IDH1 突变晚期脑胶质瘤探索性研究及 I 期研究的成果。

2015 年，艾伏尼布在 IDH1 突变晚期脑胶质瘤探索性研究中 “初露头角”。2020 年，艾伏尼布治疗 IDH1 突变型脑胶质瘤 I 期研究即登顶 JCO，影响因子高达 50.7。研究结果显示：非增强型患者中位持续治疗时间达 18.4 个月，最长达 47.2 个月，且仍在持续；非增强型患者中位 PFS 高达 13.6 个月，其中 500mg 标准治疗剂量组达 15.1 个月，是替莫唑胺（约 7 个月）的 2 倍以上；非增强型患者 SD 率高达 85.7%；艾伏尼布用于 IDH1 突变型晚期脑胶质瘤患者，有效降低肿瘤生长速度，6 个月肿瘤生长速度从 26% 降低至 9%；艾伏尼布治疗 IDH1 突变型晚期脑胶质瘤，安全性良好，≥3 级不良事件发生率仅 19.7%，其中治疗相关不良事件发生率仅 3%，无骨髓抑制。

2.分析约翰区霍普金斯医院对艾伏尼布用于 IDH1 突变型较低级别脑胶质瘤的研究结果。

2022 美国科学院报道，艾伏尼布用于 IDH1 突变型较低级别脑胶质瘤的研究取得积极成果。艾伏尼布在 mIDH1 晚期胶质瘤患者中，每日一次 500mg 的剂量不仅延长了患者疾病控制时间，降低了非增强型胶质瘤的生长速率，而且安全性良好。在非增强型胶质瘤患者中，客观缓解率为 2.9%，1 例部分缓解，35 例非增强型胶质瘤患者中有 30 例（85.7%）获得疾病稳定。在所有剂量下，非增强型和增强型胶质瘤队列的中位 PFS 分别为 13.6 个月和 1.4 个月。通过靶向测序检查肿瘤基因谱发现，在非增强型胶质瘤组中，细胞周期通路基因的遗传改变与较差的 PFS 有关。此外，艾伏尼布在治疗 IDH1 突变型脑胶质瘤中，可大幅降低肿瘤代谢物 2-HG 水平，平均降低幅度高达 92%。

五、艾伏尼布在白血病中的表现

（一）白血病治疗的挑战

白血病是一种严重的血液系统恶性肿瘤，其恶性程度极高。白血病细胞在骨髓和血液中异常增殖，抑制正常造血功能，导致患者出现贫血、出血、感染等症状。目前白血病的治疗主要包括化疗、放疗、造血干细胞移植等方法，但这些治疗手段存在诸多不足。

化疗是白血病的主要治疗方法之一，但化疗药物在杀死白血病细胞的同时，也会对正常细胞造成严重损伤，导致患者出现恶心、呕吐、脱发、免疫力下降等不良反应。此外，化疗药物的耐药性也是一个严重的问题，长期使用化疗药物会使白血病细胞产生耐药性，降低治疗效果。

放疗虽然可以局部控制白血病细胞的生长，但放疗的副作用较大，如放射性肺炎、放射性食管炎等，严重影响患者的生活质量。

造血干细胞移植是治疗白血病的有效方法之一，但造血干细胞移植的适应症严格，手术风险高，且移植后的排异反应也会给患者带来很大的痛苦。

（二）艾伏尼布治疗白血病的原理

艾伏尼布是一种口服 IDH1 靶向抑制剂，通过抑制 IDH1 突变基因活性，阻断白血病细胞生长和繁殖。IDH1 是一种与能量代谢和细胞分化相关的酶，在正常情况下，IDH1 帮助将异柠檬酸转化为 α- 酮戊二酸。然而，在某些白血病患者中，IDH1 基因发生突变，导致异常的代谢过程发生。这些突变的 IDH1 基因会导致细胞内累积大量的 2 - 羟基戊二酸（2-HG），这是一种异常代谢产物。2-HG 的过量积累会干扰正常细胞代谢过程，从而对细胞功能和增殖造成负面影响。

艾伏尼布作为一种 IDH1 抑制剂，可阻断 IDH1 酶的活性，降低 2-HG 的积累，从而恢复正常的细胞代谢过程。此外，艾伏尼布还被认为可以改变癌细胞的分化状态，促使其恢复到正常细胞的形态，阻碍白血病的进展。

（三）临床应用及效果

1.介绍艾伏尼布在中国获批治疗急性髓系白血病的情况。

2022 年 2 月 9 日，国家药品监督管理局批准了同类首创药物 “拓舒沃”(艾伏尼布片) 的上市申请，这是国内首个获批的 IDH1 抑制剂，用于治疗携带 IDH1 易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者。在中国，基石药业于 2021 年 8 月递交了艾伏尼布的上市申请，并因 “符合附条件批准的药品” 被纳入优先审评。

研究结果显示，艾伏尼布在治疗携带易感 IDH1 突变的成人 R/R AML 中国患者中表现出优异的临床疗效：在 30 例可评估患者中，主要疗效终点完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解（CR+CRh）率为 36.7%（11/30，11 例患者均达到了 CR）；中位达 CR+CRh 的时间为 3.68 个月，12 个月的 CR+CRh 的持续缓解率为 90.9%。有两名患者在达到 CR 或 CRh 缓解后进行了造血干细胞移植（HSCT）。中位无事件生存期（EFS）为 5.52 个月，中位总生存期（OS）为 9.10 个月。此外，艾伏尼布耐受性良好，安全性可控。3 级以上的不良事件（TEAE）发生率为 86.7%，导致永久停药的 TEAE 发生率为 10%。

2.展示艾伏尼布与化疗药物阿扎胞苷联合治疗先前未经治疗的 IDH1 突变 AML 成人患者的全球 III 期研究数据。

在 2021 年 12 月的美国血液学会（ASH）第 63 届年会上，艾伏尼布与化疗药物阿扎胞苷联合治疗先前未经治疗的 IDH1 突变 AML 成人患者的全球 III 期双盲安慰剂对照 AGILE 研究数据以口头报告形式公布。数据显示，艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗组患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）等均获得具有统计学意义的显著改善，显示出优异疗效。并且，艾伏尼布联合阿扎胞苷表现出良好的安全性特征。

艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗组患者的无事件生存期（EFS）获得具有统计学意义的显著改善（风险比 [HR]=0.33 [95% CI 0.16,0.69]，单侧 P 值 = 0.0011）。此外，艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗组患者的总生存期（OS）同样获得具有统计学意义的显著改善（HR=0.44 [95% CI 0.27,0.73]；单侧 P 值 = 0.0005），艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗组患者的中位 OS 为 24.0 个月，而安慰剂联合阿扎胞苷组患者的中位 OS 为 7.9 个月。

六、结论

艾伏尼布在白血病、胶质瘤和胆管癌的治疗中展现出了卓越的表现，为患者带来了新的希望。

在胆管癌治疗方面，传统治疗手段有限，预后较差。而艾伏尼布作为一种靶向 IDH1 突变的口服小分子抑制剂，通过降低 α- 羟戊二酸水平，抑制乳酸脱氢酶活性，改变癌细胞分化状态，为胆管癌患者提供了新的治疗选择。临床案例显示，中国胆管癌患者在博鳌超级医院使用艾伏尼布取得了良好的治疗效果，博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构的应用也为国内患者带来了新希望。同时，全球、多中心 Ⅲ 期临床研究 ClarIDHy 表明，艾伏尼布可延长患者中位无进展生存期和总生存期，且耐受性良好，不良事件发生率较低，标志着胆管癌治疗迈入精准医疗时代。

在胶质瘤治疗中，艾伏尼布作为 IDH1 突变抑制剂，精准靶向 IDH1 突变，通过高效抑制肿瘤代谢物 2-HG 产生，恢复 α-KG 正常生理功能，且具有良好的血脑屏障通过率。临床研究及成果显示，艾伏尼布在 IDH1 突变晚期脑胶质瘤探索性研究及 I 期研究中表现出色，非增强型患者中位持续治疗时间长，中位无进展生存期高，疾病稳定率高，安全性良好。约翰区霍普金斯医院的研究也取得了积极成果，不仅延长了患者疾病控制时间，降低了非增强型胶质瘤的生长速率，而且安全性良好，可大幅降低肿瘤代谢物 2-HG 水平。

在白血病治疗中，艾伏尼布作为口服 IDH1 靶向抑制剂，通过抑制 IDH1 突变基因活性，阻断白血病细胞生长和繁殖。它能够降低 2-HG 的积累，恢复正常细胞代谢过程，改变癌细胞分化状态。在中国，艾伏尼布获批用于治疗携带 IDH1 易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者，临床疗效优异，耐受性良好。与化疗药物阿扎胞苷联合治疗先前未经治疗的 IDH1 突变 AML 成人患者，无事件生存期和总生存期等均获得具有统计学意义的显著改善。

展望未来，艾伏尼布有望在更多疾病的治疗中发挥重要作用。随着对其作用机制的深入研究和临床应用的不断拓展，艾伏尼布可能为更多患者带来福音。同时，进一步的研究也将致力于提高其疗效和安全性，探索联合治疗的方案，以更好地满足临床需求。相信在不久的将来，艾伏尼布将在肿瘤治疗领域展现出更加广阔的应用前景。