三阴性乳腺癌转化为乳腺小细胞神经内分泌癌，获益TROP2 ADC戈沙妥珠单抗长达30.6个月

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三阴性乳腺癌转化为乳腺小细胞神经内分泌癌，获益TROP2 ADC戈沙妥珠单抗长达30.6个月

原发性乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）是乳腺癌的一种特别罕见的亚型。与其他乳腺癌亚型相比，小细胞亚型更具侵袭性，且预后更差。目前SCNCB的标准治疗方案类似于其他器官小细胞癌（如小细胞肺癌）的治疗，包括含铂化疗联合依托泊苷及免疫检查点抑制剂。然而，治疗结局仍较差，需要探索SCNCB的更多治疗选择。本文报告了一例转移性乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）患者的病例，这是一种高级别神经内分泌三阴性乳腺癌。该患者在接受两个周期戈沙妥珠单抗（Trodelvy，SG）作为三线系统治疗后达到了完全缓解。患者最初表现为雌激素受体阳性，通过连续组织活检能明确证实其转变为三阴性SCNCB。这是首例报告的SG治疗SCNCB的病例，显示其在既往接受过系统治疗的患者中具有显著疗效。需要开展临床试验以明确TROP2抑制剂的潜在作用及SG作为SCNCB治疗手段的应用。

背 景

乳腺癌（BC）的一种特别罕见的亚型是原发性乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）。与其他乳腺癌亚型相比，小细胞亚型更具侵袭性，且与更差的预后相关。目前SCNCB的标准治疗方案类似于其他器官的小细胞癌（如小细胞肺癌[SCLC]）的治疗，包括含铂化疗联合依托泊苷及免疫检查点抑制剂。然而，治疗结局仍较差，需要探索SCNCB的更多治疗选择。本文报告了一例从三阴性乳腺癌（TNBC）转化为SCNCB的患者病例。该患者在接受转移性TNBC的标准一线治疗（化疗联合免疫治疗）后出现进展，因此开始接受戈沙妥珠单抗（SG，Trodelvy）治疗，并获得了显著疗效。需要进一步研究以明确TROP2抑制的潜在作用及SG作为SCNB治疗手段的应用。

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病 例

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患者女，54 岁，因右侧乳房肿块逐渐增大伴皮肤凹陷就诊，病史约 3 年。患者被诊断为临床III期（cT2N2M0）浸润性导管癌（IDC）。肿瘤诺丁汉联合组织学分级为 3 级（9/9），雌激素受体阳性（ER+；80%），孕激素受体阳性（PR+；70%），人表皮生长因子受体2阴性（HER2阴性；IHC评分为 0），Ki-67指数为 48%。基线正电子发射断层扫描（PET）未发现远处转移性病变。患者希望尽可能避免化疗，因此入组了一项随机对照试验（TRIO B-038），该试验中所有患者均接受术前CDK4/6抑制剂哌柏西利（Ibrance）治疗，联合方案为芳香化酶抑制剂阿那曲唑或口服选择性雌激素受体降解剂giredestrant。患者被随机分配至新辅助哌柏西利联合阿那曲唑组，并获得了良好的部分缓解。然而，手术前 2 周，患者出现右臂快速肿胀、右侧乳房新出现硬结，且手臂淋巴水肿加重，提示疾病可能快速进展。患者接受了双侧乳房切除术联合右侧腋窝淋巴结清扫术，但发现部分肿瘤无法完全切除。病理显示乳腺病灶对治疗有反应，但腋窝病灶无明显治疗反应。因此，对两处病灶均进行了病理学评估，结果显示乳腺原发灶与初始活检结果一致。然而，右侧腋窝淋巴结显示存在具有神经内分泌分化和鳞状分化特征，ER阳性率 1%-2%，PR阳性率 1%-2%，HER2阴性（IHC评分为 0），患者被诊断为伴神经内分泌分化和鳞状分化的三阴性乳腺癌（TNBC）。术后复查PET显示同侧锁骨上淋巴结肿大及多个新发肺结节，患者被确诊为疾病转移。全身治疗目标针对更具侵袭性的TNBC组织学类型。肿瘤表达PD-L1，基于美国FDA加速批准阿替利珠单抗（Tecentriq）作为该背景下首个免疫治疗药物（后续基于III期IMPASSION130试验被撤回），患者开始接受纳米白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）联合阿替利珠单抗免疫治疗。不幸的是，4 个月后，患者在接受全身治疗期间出现第二次快速进展。

鉴于疾病进展时间短且手术时观察到神经内分泌特征，对右侧腋窝淋巴结再次进行活检。结果显示其TNBC已转变为小细胞癌（图1）。含铂化疗联合依托泊苷是小细胞癌的标准治疗选择。经决策后，该患者被视为对化疗和免疫治疗进展的难治性转移性TNBC进行治疗，并开始接受戈沙妥珠单抗（SG）治疗。值得注意的是，患者仅接受 1 个周期SG治疗后即出现显著临床缓解，2 个周期后达到完全缓解。因耐受性问题（患者出现疲劳、恶心/呕吐及轻度中性粒细胞减少），其剂量从 10 mg/kg减至 7.5 mg/kg。患者持续接受治疗，直至两年半后出现肝脏疾病进展（开始SG治疗后超过一年半无疾病证据）。由于长期治疗及副作用，患者要求“药物假期”。暂停治疗 8 周后，患者出现腋窝肿胀加重。值得注意的是，后续重新启动SG治疗后肿瘤迅速消退。最终，患者在开始SG治疗约两年半（30.6 个月，131.14 周）后出现进展，而此前接受的全身治疗仅获得短暂缓解。

随后，患者接受了四个周期的卡铂联合依托泊苷治疗，但腋窝淋巴结和肝脏病灶出现进展。随后接受了两个周期的脂质体多柔比星治疗，但胸壁病灶仍出现进展。患者又接受了胸部姑息性放疗。此后不久，患者选择了姑息治疗及临终关怀。

讨 论

乳腺癌（BC）的一种特别罕见的亚型是原发性乳腺神经内分泌肿瘤（PBNENs），其占所有乳腺癌的比例不足 0.1%。尽管在高达 20% 的乳腺癌中可观察到神经内分泌分化，但由于PBNENs的罕见性，神经内分泌肿瘤（NETs）的免疫生物学标志物和染色方法并未常规用于乳腺癌检查中。因此，目前关于这类癌症的认知大多来自有限的回顾性分析和病例系列。鉴于PBNENs的罕见性，在鉴别诊断中需考虑其他原发性神经内分泌肿瘤转移的可能。

PBNEN的病理生理学机制被认为发生于致癌过程中，即具有神经内分泌特征的肿瘤细胞源于同时存在的肿瘤性上皮祖细胞，而非源于纯粹的神经内分泌干细胞。许多PBNEN病例的组织学表现类似于已知类型的乳腺癌（表现为神经内分泌细胞与最常见的LuminalA型或LuminalB型HER2阴性导管癌的共表达），这一事实进一步支持了“内分泌-外分泌肿瘤混合假说”。此外，与其他易发生良性增生性转化的神经内分泌部位（如胰腺或肺部神经内分泌肿瘤）不同，良性乳腺肿块中几乎不存在神经内分泌细胞的证据，提示PBNENs起源于同步的致癌过程。因此，更倾向于认为其源于肿瘤性上皮祖细胞的异向分化（外分泌与内分泌分化），而非预先存在的神经内分泌干细胞。

本例患者患有的PBNEN亚型为原发性乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）。与其他PBNEN亚型相比，小细胞亚型具有更侵袭的生物学行为，且与更差的预后相关。这与研究充分的常见小细胞肺癌的行为高度相似——小细胞肺癌增殖迅速，初始治疗反应良好，但几乎普遍会复发。不同于其他倾向于表达雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的PBNENs，SCNCB亚型通常激素受体表达水平较低，可归入更广泛的三阴性乳腺癌（TNBC）类别。因此，SCNCB的“三阴性”特性及其侵袭性使其治疗策略与TNBC相似。在本例中，患者因延迟约 3 年就诊于医疗机构，可能导致了显著的肿瘤异质性。该患者的快速临床进展引发了临床怀疑（即其未出现预期的治疗反应），结合适时的活检样本，成为识别其发生的一系列组织学转变的关键因素——从ER+/PR+疾病转变为伴神经内分泌和鳞状细胞特征的TNBC，最终发展为乳腺小细胞癌（图2）。

在分子水平上，小细胞肺癌（SCLC）与乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）存在高度相似性。值得注意的是，肺和乳腺神经内分泌肿瘤（NETs）往往存在不同程度的TROP2过表达（TROP2是一种跨膜糖蛋白，参与调控细胞自我更新、存活和增殖）。TROP2仍是神经内分泌肿瘤研究的一个重要领域。有趣的是，在肺癌的神经内分泌亚型中，与非神经内分泌亚型（如腺癌或鳞状细胞癌，即使这些亚型也高表达TROP2）相比，TROP高表达与患者更低的死亡率相关。这提示TROP2在神经内分泌亚型中可能具有差异性作用。抗TROP2药物在SCNCB中的作用仍需进一步研究，现有文献主要局限于肿瘤基因组学分析。Vranic等人发现，21% 的乳腺神经内分泌癌手术样本中存在TROP2蛋白高表达。另一项肿瘤基因组学研究显示，40% 的乳腺神经内分泌肿瘤（NETs）存在拓扑异构酶-1（topoisomerase-1）过表达——由于靶向TROP2的治疗（如抗体药物偶联物）以拓扑异构酶-1抑制剂作为有效载荷，这一发现与TROP2密切相关。这些结果提示，部分乳腺神经内分泌癌可能对TROP2及拓扑异构酶靶向治疗（如SG）有反应。

尽管关于SCNCB治疗的研究数据和文献有限，当前标准治疗可能仍借鉴其他器官小细胞癌（如SCLC）的治疗方案，通常为含铂化疗联合依托泊苷及免疫检查点抑制剂。本例患者在接受SG治疗前已接受紫杉类化疗联合免疫治疗。选择SG是因为患者已接受过化疗联合免疫治疗，且SG已获批用于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。SG是一种靶向TROP2蛋白的抗体药物偶联物，其有效载荷为拓扑异构酶I抑制剂SN-38（图3）。III期随机ASCENT试验显示，复发或难治性TNBC患者接受SG治疗的中位总生存期（OS）几乎是接受医生选择单药化疗患者的两倍（12.1 个月 vs 6.7 个月，风险比 0.48，p<0.001）。 值得关注的是，本例患者使用SG的缓解持续时间为 30.6 个月，优于ASCENT试验中的TNBC患者。该试验的生物标志物分析显示，Trop-2表达中高水平的患者获益最显著，提示TROP2表达可能与疗效相关。根据 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的多队列II期TROPiCS-03篮式试验（NCT03964727）最新结果，SG作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）二线治疗展现出潜力。在中位随访 3.5 个月（范围 0.6-9.4 个月）时，ES-SCLC队列（n = 26）可评估患者的客观缓解率（ORR）为 29%（95%置信区间 8%-58%）。这一缓解率在二线及以上治疗中ORR普遍较低的小细胞肺癌中具有重要意义。由于小细胞肺癌几乎总是由反复吸烟对肺组织的损伤引发，其发病机制与乳腺小细胞癌（SCBC）可能存在差异，因此SCBC的缓解率可能大不相同，但这一问题需通过临床试验进一步验证。

研究人员认为这是首例使用SG（戈沙妥珠单抗）治疗乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）患者的病例，且患者接受治疗后很快达到完全缓解，疗效持续近 2.5 年。这一令人鼓舞的临床经验提示，SG在该适应症中的应用值得进一步研究。需要进一步研究以明确TROP2表达是否在原发性乳腺神经内分泌肿瘤（NETs）的转化中起作用，以及这是否代表一种针对TROP2靶向治疗的潜在策略。此外，乳腺神经内分泌肿瘤中拓扑异构酶-1的高表达提示，SG及其他研发中的同类药物可能是SCNB（乳腺小细胞神经内分泌癌）患者的理想药物。